孔为民教授:预防性HPV疫苗临床应用的一些问题

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宫颈癌是威胁女性生命健康的第二大妇科恶性肿瘤,全球范围内每年宫颈癌新发病例有52.8万例,其中死亡人数达26.8万例,大多数病例(>80%)发生在发展中国家。2018年最新报道,2014年我国有10.2万例宫颈癌新发病例,占全国女性恶性肿瘤发病总人数的6.04%,死亡例数达3.0万例,且近年其发病有年轻化和上升的趋势,因此我国宫颈癌防治形势严峻。

临床已证实,持续存在的高危型人乳头瘤病毒(high risk-human papillomavirus,hr-HPV)感染是导致不典型增生和宫颈癌进展风险增加的主要因素。预防性HPV疫苗的出现开创了宫颈癌防治的新纪元,并受到国家及民众的广泛重视。本文希望通过叙述HPV疫苗临床应用的推荐指南和其在中国的推广可能存在的问题,来为我国宫颈癌一级预防工作的进步和发展提供指导性意见。

一、预防性HPV疫苗的研发与上市

HPV感染与宫颈癌发生发展的关系是HPV疫苗研发的理论基础。HPV按致癌性高低分为低危型和高危型。低危型HPV包括HPV6/11/40/42/43/44/ 54/61/72等,主要引起生殖器疣;高危型HPV包括HPV16/18/31/35/39/45/51/52/ 56/58/66/68等,导致了98.8%宫颈原位癌和90.6%宫颈浸润癌的发生。HPV疫苗分为3种类型:预防性疫苗(阻止HPV入侵宿主细胞)、治疗性疫苗(治疗已确定的HPV感染和HPV相关恶性肿瘤)以及兼具有预防和治疗功效的双重疫苗。目前已应用于临床的是预防性疫苗。本文仅对预防性疫苗加以介绍。

商业上可获得的预防性HPV疫苗有以下三种:Cervarix二价(HPV16/18)疫苗、Gardasil四价(HPV6/11/16/18)疫苗和Gardasil九价(HPV6/11/16/18/31/ 33/45/52/58)疫苗。三种疫苗均利用重组DNA技术,通过合成HPV的L1衣壳蛋白来构建病毒样颗粒(VLPs),这种病毒样颗粒可刺激机体产生针对HPV的抗体,从而阻止其黏附,达到预防感染的目的。同时它不具有病毒DNA,故不会导致病毒感染或诱发癌症。二价疫苗采用新型杆状病毒表达系统,在粉纹夜蛾(Trichoplusiani)细胞中制备特定的HPV L1蛋白质,并辅以新型佐剂AS04。四价和九价疫苗均应用酵母制备特定的HPVL1 VLPs,并辅以传统铝盐佐剂AAHS。另外,国产二价疫苗(包含HPV16和18型)是利用大肠杆菌表达系统可溶性表达HPV18型L1蛋白,经过纯化和重组装过程,获得HPV16和18型VLPs,目前仍处于III期临床试验。

美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)相继批准HPV四价疫苗(2006年),二价疫苗(2007年)和九价疫苗(2014年)上市,目前我国食品药品监督管理局(CFDA)也相继批准二价疫苗(2017年)、四价疫苗(2017年)、九价疫苗(2018年)于中国大陆上市。HPV疫苗接种计划于2007年在全球多个国家首次实施。截至2017年3月31日,全球已有71个国家(37%)将HPV疫苗引入针对女孩的国家免疫计划,11个国家(6%)将其引入了针对男孩的国家免疫计划。

二、权威机构关于HPV疫苗接种的推荐意见

1.世界卫生组织(WHO)2017年HPV疫苗立场文件

世界卫生组织的立场文件总结了疾病和相关疫苗的基本背景信息,并在全球背景下介绍了世卫组织的立场。

2017年5月WHO提出了应用HPV疫苗的最新意见:HPV 疫苗接种是预防HPV相关癌症的重点策略,建议所有国家继续将HPV疫苗引入国家免疫规划,财务有限的国家可采取阶段性引入作为短期替代方法。

HPV疫苗的选择:二价、四价和九价HPV疫苗都具有良好的安全性和有效性。从公共卫生角度来看,二价、四价和九价疫苗的免疫原性和预防宫颈癌的效果相当。疫苗的选择应基于当地相关数据、HPV相关公共卫生问题及批准的疫苗接种的目标人群。

接种目标人群:接种的首要目标人群是性活跃之前的9~14岁女孩。应该优先考虑在这个人群提高接种率。同时,女孩实现高接种率(>80%)可以减少男孩的感染风险。对次要目标人群,即≥15岁女性或男性,仅在项目可行、可负担、具备成本效益、而且不影响主要人群的接种资源、或不影响有效的宫颈癌筛查项目时才推荐接种。2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)《宫颈癌一级预防指南:美国临床肿瘤学会资源分层指南》认为,一般不建议男孩接种HPV疫苗。如果≥50%的优先人群(9~14岁女性)实现了规范的疫苗的接种后还有足够资源,可给男孩接种疫苗以预防除宫颈癌以外的HPV相关癌症。另外,对HPV疫苗出现严重过敏者不应接种。

疫苗接种程序:(1)目前证据支持9~14岁采用2剂次程序,间隔时间不要超过12~15个月,这个程序可节约成本和提高接种率;(2)如间隔小于5个月,则需接种第3剂次,第1剂次和第3剂次间隔至少6个月;(3)所有≥15岁开始接种的者均推荐3剂次程序(0,1~2,6月),包括15岁以下免疫功能低下和/或HIV感染者(不论是否在接受抗逆转录病毒治疗),HIV感染者均建议3剂;(4)接种前不必筛查HPV感染或HIV感染情况;(5)HPV疫苗可以与其他疫苗(无论是否灭活)共同使用,但要注意接种在不同部位,并且使用不同的注射器;(6)对于HPV疫苗一剂接种效果以及2剂和3剂的长久有效性需要进一步的研究来证实。

HPV疫苗接种是一种一级预防性措施,现有疫苗没有包括所有高危HPV型别,并且对超出疫苗适用年龄妇女的疾病预防效果有限,因此它不能完全取代日后的筛查。HPV疫苗应作为协调和综合性宫颈癌及其他HPV疾病预防策略的一部分引入。这一战略应包括:开展减少HPV感染风险行为的教育、对医务人员开展培训,向妇女提供关于筛查、诊断和治疗癌前病变和癌症的信息。该战略还应包括提高优质筛查和治疗服务的可及性,提高治疗浸润性癌症和姑息治疗的可及性。

2、美国免疫接种咨询委员会(ACIP)对HPV疫苗接种的建议

2016年ACIP对HPV疫苗的接种提出以下建议:(1)常规HPV疫苗接种应从11或12岁开始,接种系列可提前至9岁开始;(2)对于26岁以前的女性以及21岁以前的男性,既往未充分接种者,也推荐接种;22~26岁的男性可以接种(见于特殊人群和医疗条件下)。(3)<15岁人群可推荐2剂方案,两剂间隔6~12个月;≥15岁及以上,仍推荐3剂接种,方案为(0、1~2、6个月);按上述方案接种二价、四价或九价的任意类型,均认为疫苗接种完全;(4)九价疫苗可用于继续完成四价或二价疫苗接种系列;若已经完成二价或四价全部接种,ACIP并无再接种九价疫苗的推荐。(5)如果疫苗接种中断,无需重新开始接种,推荐接种剂量取决于首次接种的年龄。(6)对于男-男性接触者、变性人群以及26岁之前未充分接种者,ACIP推荐常规接种HPV疫苗。

3、中国专家推荐

从我国HPV感染和宫颈癌发病情况出发,我国HPV疫苗接种后接种与筛查应实行分层管理。1)9~19岁女性主要进行接种疫苗(二价、九价):<15岁实行2剂接种,≥15岁,实行3剂接种;同时进行健康教育。2)生育年龄女性筛查与接种(二价、四价和九价)并重:孕期/哺乳期不接种且不与其他疫苗同期使用;定期子宫颈癌筛查,且筛查应确保质量(7~12次/25~65岁);年轻女性疫苗接种后定期筛查可适当延长,年龄大者定期筛查。3)>45岁女性更应强调筛查的意义和重要性:定期接受宫颈癌筛查,提高筛查的覆盖率;对癌前病变和宫颈癌及时发现,早期治疗。

三、未来应用HPV疫苗存在的问题

1.国家层面的挑战

自2016年7月至2018年4月,二价、四价和九价疫苗相继获得CFDA上市许可,但是疫苗的推广受到许多因素的限制,主要包括以下方面:疫苗供应不足;价格高,大范围应用受限;覆盖率低,公平性不足;缺乏本土化生产,疫苗保障不安全;公众对青少年早预防重要性认知不足。对中国大陆19个省市的58项研究进行评估发现,我国人群对HPV疫苗的知晓率和认知率不足二成,分别为15.95%(95% CI:12.87~19.29,I2 = 98.9%)和17.555(95%CI:12.38~24.88,I2 = 99.8%)。67.25%的参与者愿意接种疫苗,成年人更愿意为其女儿(64.72%)接种疫苗而不是母亲(33.78%)。安全性是接种疫苗的主要担忧。

2.“价”的选择

对于HPV疫苗类型的选择一直是大众普遍关心的问题。许多针对二价疫苗和四价疫苗的头对头试验研究显示,对于HPV 16/18,二价显示出比四价显著更高的血清结合抗体反应。对于18~26岁的女性,在接种开始后的第7个月,测定针对HPV16和HPV18的中和抗体滴度,二价疫苗分别比四价疫苗高3.7倍和7.3倍。与二价疫苗相比,四价疫苗的抗HPV18抗体血清阳性率和几何平均滴度(geometric mean titers,GMTs)显著较低。九价疫苗诱导与四价疫苗相似的抗HPV16 / 18反应。另外,抗体反应的持续时间对临床预防HPV感染至关重要。在纵向随访研究中,二价疫苗具有高抗HPV16和HPV18抗体滴度至少9.4年;四价疫苗的HPV16抗体效价远高于自然感染滴度至少9年,但抗HPV18效价与疫苗接种后24个月的天然感染滴度无差异。在24个月后,将近15%的九价疫苗受体具有可检测的抗HPV45滴度的损失。与九价疫苗相关的抗HPV31/33/52/58的血清阳性率和GMTs遵循24小时的抗HPV16衰变模式。

除HPV16/18之外,二价疫苗对HPV31/33/45也具有持续的交叉保护效果。一篇系统综述对包含9个高收入国家超过1.4亿人年随访的20项研究进行汇总发现,在女性疫苗接种覆盖率至少为50%的国家,接种疫苗前和疫苗接种后期间,HPV 16和18型感染率显着下降68%(95%CI 0.19~0.52);在13~19岁的女孩中,肛门生殖器疣明显减少61%(95%CI 0.22~0.71),HPV31、33和45型的感染率也显著下降(RR 0.72,95%CI 0.54~0.96)。另外,虽然只有52%的CIN3与HPV16和HPV18有关,用接种二价HPV疫苗对CIN3的保护效果可达到93%。这些都提示了二价疫苗的交叉保护作用。

与四价HPV疫苗相比,二价HPV疫苗诱导的型别特异性抗体更高,与九价HPV疫苗相比,二价HPV疫苗可提供更多的交叉保护。所以,或许接种二价疫苗是成本效益较高的一种选择。

3.接种方面的问题

3.1接种次数

由于在医疗资源欠缺地区和发展中国家,实现3剂次接种方案有一定难度,世卫组织和疾病控制和预防中心(CDC)目前建议为9~15岁群体实行两剂量方案,间隔6~12个月。3剂次比2剂次接种的GMTs稍高,但二者血清应答率相似。2剂接种在9~14岁女孩中,可获得足够高的保护效力。

未来研究方向为单剂次接种方案的可行性。1剂次接种诱导的免疫反应较弱,但仍可持续5年以上。印度一项研究首次报道了接种一剂次四价疫苗的免疫原性和疫苗所覆盖的HPV类型感染率。该研究提示虽然一剂次产生的抗体浓度比2剂次和3剂次低,但是效价稳定,且抗体平均亲和力指数并不劣于3剂次。另外,在接种不同剂次四价疫苗后,它所覆盖的HPV6/11/16/18型别持续性感染的发生率没有明显差异。2013年一项研究发现,接种单一剂量的二价疫苗就能使机体对HPV16和HPV18产生100%的血清保护作用,并维持长达4年,其诱导的抗HPV16和18的抗体滴度分别高于天然感染滴度的9倍和5倍。在青春期前的一剂二价疫苗与一生中一次或两次宫颈癌筛查计划相结合,在资源有限的国家可能具有成本效益。

对于未来是否能够推行单剂量接种计划,研究主要目标在于:针对每种疫苗,评估在预防宫颈HPV16/18 的6个月持续感染方面,1剂疫苗是否劣效于2剂。针对每种疫苗,评估1剂疫苗接种与不接种相比的保护作用(病毒学终点)。次要目标为通过测量1剂和2剂HPV疫苗接种产生的血清抗体水平,比较长期免疫滴度水平。

3.2最佳年龄

WHO2017年HPV疫苗立场文件指出,预防宫颈癌最好通过对尚未开始性生活的女孩接种疫苗来实现,建议将9~14岁未发生性行为的女孩作为HPV疫苗接种的首要目标人群,将15岁以上的女性作为HPV疫苗接种的次要目标人群。ACIP推荐11或12岁女孩常规接种HPV疫苗。由于我国9~15岁幼女发生性行为机会相对较低,因此我国的《子宫颈癌综合防控指南》建议HPV疫苗接种的重点对象是13~15岁女孩。数据显示,青少年初次性生活的时间逐渐提前,因在初次性生活开始前接种疫苗更有效,故推荐早期接种疫苗。

3.3超龄

目前HPV疫苗的适应年龄上限为45岁,无45岁以上相关临床队列研究。45岁以上女性注射HPV疫苗理论上有保护效力,但已超过规定接种年龄,因此不能注射。

相比起疫苗接种,45岁以上女性更推荐进行宫颈癌定期筛查。常规的HPV和细胞学联合检测仍是预防宫颈癌的主要措施。而且三种疫苗都不包括可能的极少部分未得到鉴定的高危型HPV,所以接种后仍然需要定期筛查。

3.4特殊人群

疫苗可用于免疫功能低下者和/或艾滋病毒感染者。孕妇接种HPV疫苗的安全性数据有限,因此一般避免推荐孕妇接种HPV疫苗。如果孕妇意外启动了免疫程序,那么其余的剂次应推迟到分娩后,无需终止妊娠。母乳喂养不是HPV疫苗的禁忌证。之前接种HPV疫苗后出现严重过敏反应、或对疫苗组分严重过敏的人不应再次接种HPV疫苗。对于旅行者和医务人员没有特殊的感染风险,应遵照一般人群的疫苗接种推荐接种。

四、后疫苗时代可能存在的问题

1.疫苗有效时间

在进行3剂量免疫程序后,二价,四价和九价疫苗都具有高度的免疫原性,且在9~15岁女孩中能观察到最高的免疫应答。二价疫苗抗体滴度至少保持高水平具有100%血清阳性的10年,四价疫苗至少9.9年,九价疫苗至少5年。各种长期研究正在监测疫苗的免疫应答持续时间(即有效抗体的持续时间),目前尚无证据表明后续需要疫苗加强注射。但是更远期的临床效果,尤其是九价疫苗的临床效用仍需要更多的实验研究持续评估。

2.出现新的高危HPV

病毒基因突变往往导致新亚型的出现,因此存在预防性疫苗会对HPV产生一个自然选择效应,从而产生新的高危型别的担忧。而Tota等认为HPV为遗传稳定型病毒,其发生基因突变及疫苗抵抗的可能性极小。他们又收集了来自哥斯达黎加疫苗试验(NCT00128661)和PATRICIA试验(NCT001226810)这两项关于二价疫苗接种的大规模双盲RCT数据,发现接种疫苗的个体在四年内不会发生HPV类型替代,并且不太可能在接种疫苗的人群中发生。

3.宫颈癌筛查

三种疫苗都不包括可能的极少部分未得到鉴定的高危型HPV,所以接种后仍然需要定期筛查。有学者认为HPV疫苗推广可能会改变宫颈癌筛查策略,包括:随着HPV疫苗接种率的升高,HPV感染率和CIN检出率均会降低,细胞学/VIA变得更具有挑战性;疫苗接种地区,HPV检测更为适用;筛查频率降低,起始时间延迟(比如:35岁以后),间隔更长(比如:10年轮或更长)。筛查策略是否需要调整以及如何调整需要更多大样本前瞻性研究来明确。总体而言,在较早引入HPV疫苗接种计划的国家中,宫颈癌筛查摄入量(无论疫苗接种剂次)均低于降低宫颈癌人群发病率所需的摄入量。初始筛查率在≥21岁接种3剂疫苗的妇女(84%)明显高于21岁以下接种3剂疫苗的妇女(24%)。因此,医务工作者应向疫苗接种者强调规律筛查的重要性,尤其是首要目标人群。

五、结语

HPV疫苗是宫颈癌一级预防最有效的措施。但是,目前疫苗的应用和推广仍存在一些挑战。在疫苗接种的推动工作中,还需要动员全社会做好宣传和教育。由于目前尚缺乏中国人群HPV疫苗接种的资料,还需要在疫苗上市后继续进行临床观察。在应用国外生产疫苗时,也期待国产疫苗尽快上市,造福于中国女性。

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孔为民,男,51岁,肿瘤学博士,主任医师,首都医科大学教授,博士生导师。

现为首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科副主任,兼任中国妇幼保健协会妇瘤专业委员会副主任委员,中华医学杂志通讯编委、中华妇产科杂志等杂志编委,中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委,中华医学会肿瘤分会妇科肿瘤组委员,全国后装治疗协作组委员,北京医学会妇科肿瘤分会委员及北京市抗癌协会理事等职。主要从事宫颈癌、子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤的临床诊疗和科研工作,承担国家自然科学资金、北京市科委前沿攻关等课题。


作者

孔为民,主任医师,首都医科大学教授,博士生导师;金碧霞

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